Gdy latem roku 1665 do Cambridge dotarła zaraza, Newton pochłonięty był całkowicie swoimi pracami. Dla jego rocznika na początku tego roku miały się odbyć publiczne dysputy poprzedzające uzyskanie stopnia bakałarza. Sądząc z notatek, Newton nie miał czasu na jałowe ceremonie: obserwował kometę, odkrył szereg dwumianowy i był w samym środku intensywnej pracy. Wickins wspomina o nie tkniętych posiłkach i bezsennych nocach spędzonych nad nowymi twierdzeniami. Zachowały się też nie całkiem ze sobą zgodne relacje o jakichś studenckich kłopotach Newtona, według jednej z wersji Newton miał być egzaminowany przez Barrowa, ale że ten pytał go głównie z klasycznej geometrii, egzamin wypadł słabo. W zakresie tradycyjnego programu nauczania jego wiedza była jeszcze skromniejsza, a potknięcia jeszcze bardziej prawdopodobne. Uniwersytet nie prześladował jednak studentów za braki w edukacji i – jak wynika z dokumentów – Newton razem z innymi otrzymał swój tytuł, zanim jeszcze odbyły się przepisane dysputy, co było mu niewątpliwie bardzo na rękę. W momencie wybuchu epidemii miał zatem zapewnioną spokojną przyszłość na kolejne kilka lat i mógł kontynuować pracę, której sens znał tylko on sam.
Kometę z 1664 r. obserwowali nie tylko uczeni, była ona wydarzeniem publicznym i nawet, jak opowiada Pepys, „Król i Królowa długo wczoraj wieczorem [tj. 16 grudnia 1664] wysiadywali, by ją zobaczyć, i podobno widzieli”. W marcu pojawiła się jeszcze jedna kometa (naprawdę była to ta sama kometa, ponownie widoczna po okrążeniu Słońca); zjawiska te traktowano jako zapowiedź nieszczęść. Możliwości jak zawsze nie brakowało. W maju wzrosła w Londynie liczba nagłych śmiertelnych zachorowań i stało się jasne, że wybuchła epidemia.
W Cambridge odwołano doroczny jarmark, a członkowie kolegiów i studenci, często w grupkach w celu kontynuowania nauki, rozjechali się na wieś, by uniknąć niebezpieczeństwa. Plaga nie wygasła w roku następnym i uniwersytet z powrotem podjął działalność dopiero wiosną 1667 r. Cały ten okres z wyjątkiem paru miesięcy wiosny 1666 r. Newton spędził w Lincolnshire.
W legendzie newtonowskiej okres ten, a zwłaszcza rok 1666, nazwany został Annus mirabilis – „cudownym rokiem”. Dokładniejsze badania dowiodły, że chodzi o okres od 1665 r. do 1667 1668 r., w którym Newton uzyskał podstawowe wyniki w matematyce i fizyce. Niemal cały dorobek Newtona w naukach ścisłych pochodzi z dwóch kilkuletnich okresów wytężonej pracy. Pierwszym jest ów kilkuletni Annus mirabilis, drugim – czas pisania Principiów, dwadzieścia lat później. Przez resztę swego długiego życia Newton niewiele zajmował się nauką w dzisiejszym znaczeniu tego słowa.
Wiek XVII nazwany został „stuleciem geniuszy” i rzeczywiście osiągnięcia Kartezjusza, Keplera, Pascala, Leibniza czy Spinozy noszą wyraźne cechy indywidualne, rodzaj znaku wodnego, który pozwala rozpoznać ich styl myślenia. Było to również stulecie amatorów – nauki przyrodnicze, historia, teologia, filozofia, matematyka często bywały w rozmaitych kombinacjach uprawiane przez jednego człowieka, który znaczną część wiedzy opanował sam. Nie było ustalonych kanonów nauczania nowej filozofii czy matematyki, o zetknięciu się z nimi często decydował przypadek. Wallis wspomina, że o istnieniu matematyki dowiedział się od brata zajmującego się kupiectwem, a nie na uniwersytecie.
Właściwie nic nie zapowiadało nagłej eksplozji energii twórczej Newtona. Na studia trafił późno jak na zwyczaje epoki. Przed rokiem 1664 niewiele wiedział o najnowszych osiągnięciach w filozofii przyrody i matematyce. Nie pochodził jak Pascal czy Huygens z wykształconej rodziny, która wcześnie mogłaby skierować jego talent w stronę nauki. W wieku, gdy Leibniz pisał już swobodnie łacińskie wiersze i przygotowywał się do wstąpienia na uniwersytet, co stało się, gdy miał lat 15, Newton od niedawna uczęszczał do szkoły. W wieku, gdy Pascal pisał Esej o stożkowych i konstruował arytmometr, Newton był uczniem w Grantham i budował latawce. A jednak to żaden z nich, lecz właśnie Newton miał okazać się w naukach ścisłych największym geniuszem wieku geniuszy.
O swoich odkryciach Newton pisał kilkadziesiąt lat później w następujących słowach:
W początkach roku 1665 odkryłem metodę przybliżających szeregów i regułę pozwalającą sprowadzić każdą potęgę każdego dwumianu do takiego szeregu. Tego samego roku w maju znalazłem metodę stycznych Gregory'ego i Sluzjusza i w listopadzie miałem prostą metodę fluksji i w następnym roku w styczniu miałem teorię barw, a w maju miałem wstęp do odwrotnej metody fluksji. I tego samego roku zacząłem rozważać grawitację sięgającą orbity Księżyca i (znalazłszy sposób obliczenia siły, z jaką kula tocząca się wewnątrz sfery naciska powierzchnię sfery) z reguły Keplera […] wywnioskowałem, że siły utrzymujące planety na ich orbitach muszą być odwrotnie proporcjonalne do kwadratów ich odległości od środków, wokół których się obracają: i porównawszy w ten sposób siłę potrzebną, aby utrzymać Księżyc na jego orbicie z siłą ciężkości na powierzchni Ziemi, stwierdziłem, że zgadzają się całkiem dobrze. Wszystko to było w ciągu dwóch lat zarazy 1665-1666. Bo w owym czasie byłem w zaraniu młodości, gdy chodzi o odkrycia, i przykładałem się do matematyki i filozofii bardziej niż kiedykolwiek później; cyt. w [23].
Pojawiają się tu najważniejsze tematy badań Newtona: analiza matematyczna, optyka i mechanika. W dwóch pierwszych dziedzinach osiągnął wtedy swe decydujące wyniki, które miały być poprawiane i rozszerzane przez wiele następnych lat. W mechanice osiągnął kilka doniosłych rezultatów, lecz wciąż jeszcze daleko było do trzech zasad mechaniki, a idea grawitacji sięgającej aż do Księżyca nie była dojrzałą koncepcją wyjaśniającą budowę Układu Słonecznego, lecz zaledwie błyskotliwym pomysłem, nie rozwijanym przez wiele następnych lat.
Prosta i odwrotna metoda fluksji były tym, co dzisiaj nazywamy rachunkiem różniczkowym i całkowym. Tę ostatnią nazwę wprowadził Leibniz, który niezależnie doszedł do podobnych odkryć mniej więcej dziesięć lat później i który pierwszy opublikował swoją wersję metody. Ranga tego odkrycia była ogromna, jeszcze teraz określa się niekiedy rachunek różniczkowy i całkowy jako „matematykę wyższą” – w odróżnieniu od elementarnej, pochodzącej w dużej części od starożytnych. W wiele lat póżniej, gdy Newton zaczął rozumieć wagę swej wczesnej pracy, wdał się w długi i zajadły spór z Leibnizem o pierwszeństwo odkrycia. Nic nie mogło jednak zmienić faktu, że odkrycia te zostały już wtedy zdystansowane przez nowe prace wywodzące się z publikacji Leibniza i praca Newtona nie odegrała większej roli w rozwoju matematyki.
O pracy w dziedzinie optyki pisał Newton w liście do sekretarza Towarzystwa Królewskiego Oldenburga, że na początku 1666 r., w czasie gdy pracował nad szlifowaniem soczewek, sprawił sobie trójkątny pryzmat, aby wypróbować „sławne zjawiska kolorów”. W okresie tym zrozumiał, że światło białe jest mieszaniną barw rozmaicie załamywanych przez pryzmat, samo zaś światło uważał za zbiór cząstek. Tyle prawdopodobnie oznacza jego stwierdzenie, iż „miał” teorię barw. Dopiero w latach następnych obmyślił cały szereg doświadczeń potwierdzających teorię barw oraz zrozumiał, że nie wynika z nich koniecznie korpuskularny charakter światła.
Jednocześnie z matematyką Newton zajmował się intensywnie mechaniką. Rozpatrując ruch ciała toczącego się wewnątrz sfery obliczył wielkość siły odśrodkowej. Wynik ten został opublikowany po latach jako drobna uwaga w Principiach, choć w chwili powstania znał go (lecz jeszcze nie opublikował) jedynie Huygens. Na podstawie znalezionego prawa siły odśrodkowej oraz III prawa Keplera stwierdził, że siły odśrodkowe planet muszą maleć odwrotnie proporcjonalnie do kwadratu odległości. Kamień wirujący na sznurku oddaliłby się od środka, gdyby nie utrzymywała go siła napięcia sznurka. Co odgrywa rolę takiego sznurka w stosunku do planet?
Siedząc samotnie w ogrodzie pogrążył się w rozmyślaniach nad siłą ciężkości: że nie stwierdza się, aby siła ta zmalała zauważalnie na największych odległościach od środka Ziemi, na jakie potrafimy się wznieść – ani na wierzchołkach najbardziej wyniosłych budowli, ani nawet na szczytach najwyższych gór; zdawało mu się więc rozsądne wywnioskować, że siła ta musi rozciągać się dużo dalej, niż to się zwykle uważa; czemu nie tak wysoko jak Księżyc? – zapytał sam siebie; a jeśli tak, to jego ruch musi zachodzić pod jej wpływem; być może jest on przez nią utrzymywany na orbicie [...] lecz jest bardzo możliwe, że tak wysoko jak Księżyc siła ta może różnić się wielkością od siły odczuwanej tutaj. Aby zrobić oszacowanie, jaki może być stopień owego zmniejszenia, przyjął, że jeśli Księżyc utrzymywany jest na swej orbicie przez siłę ciężkości, to bez wątpienia i planety unoszone są wokół Słońca przez podobną siłę; cyt. w [40].
Tak przedstawia rozumowanie Newtona Henry Pemberton, który z górą pół wieku później stykał się ze sławnym uczonym . A Stukeley dodaje szczegóły na temat scenerii owego olśnienia:
Po obiedzie [w Kensington 15 kwietnia 1726], przy ciepłej pogodzie, przeszliśmy do ogrodu i piliśmy herbatę w cieniu jabłoni, tylko on i ja. Wśród rozmów na inne tematy powiedział mi, że kiedyś w takich właśnie okolicznościach przyszło mu do głowy pojęcie grawitacji. Wywołane było upadkiem jabłka, gdy siedział zatopiony w rozmyślaniach; cyt. w [23, 40].
Zachowały się łącznie cztery niezależne relacje na ten temat. Jeszcze po wielu dziesiątkach lat Newton pamiętał, w jakich okolicznościach przyszedł mu do głowy pomysł porównania spadania ciał pod wpływem ciężkości z ruchem Księżyca. Trudno się dziwić: nawet Newton nie co dzień miewał takie pomysły. Podobnie jak w wypadku sławnego rozmyślania Kartezjusza na kwaterze w Neuburgu wydaje się, że opis Newtona zawiera raczej prawdę psychologiczną niż ścisłe fakty historyczne. W roku zarazy Newton nie wykonał obliczeń dla porównania „siły odśrodkowej” Księżyca z ziemskim ciążeniem. Wykonał jednak taki rachunek nieco później. Na razie pomysł nie wydawał się całkowicie udany: po wstawieniu danych liczbowych zgodność była tylko przybliżona w granicach 20% – „całkiem dobrze”. Było to całkiem dobrze, ponieważ Newton szukał wtedy prawa działającego w ramach teorii Kartezjusza, która nie miała ścisłego charakteru.
Epidemia dżumy zabiła w 1665 r. około 70 000 ludzi w niespełna półmilionowym Londynie i była ostatnią tak wielką epidemią w Anglii. Walka z dżumą była właściwie niemożliwa, choć członkowie Towarzystwa Królewskiego Hooke i Petty usiłowali wykryć za pomocą mikroskopu przyczyny choroby. Zaraza zdaniem Petty'ego przypominała inwazję niewidzialnej miniaturowej armii kierowanej przez wspólny intelekt. W roku następnym, zanim jeszcze wygasła epidemia, wybuchł wielki pożar Londynu. Przez trzy wrześniowe dni wiatr roznosił ogień po mieście. Spłonęło 89 kościołów, 13 200 domów i 400 ulic. Trwała jednocześnie wojna z Holandią. Wielu mówiło o bliskim końcu świata: 666 to liczba bestii z Apokalipsy.
Annus mirabilis – taki tytuł nosi poemat Drydena opiewający dramatyczne wydarzenia roku 1666. Dryden w zbiegu tych wypadków upatruje moralnej próby, której poddany został naród i jego władca, próby, która przez oczyszczenie w alchemicznym ogniu prowadzić może do odrodzenia. Nie wiadomo, co Izaak Newton sądził na temat tych wszystkich wydarzeń, czy pochłonięty swoimi spekulacjami zwracał na nie uwagę. Może nie był daleki od myśli, że zarówno plagi spadające na kraj, jak i odsłanianie się tajemnic natury świadczą o bliskim już końcu czasów.